撰文 | Mia
編輯 | 王多魚
排版 | 水成文
雌激素受體陽性乳腺癌（Estrogen receptor-positive breast cancer），是乳腺癌中最常見的類型，約占75%。在該種類型的乳腺癌中，雌激素主要作用于雌激素受體α（Erα , ERS1）來促進腫瘤的增殖和存活，內(nèi)分泌治療是此類患者的經(jīng)典治療手段，如芳香化酶抑制劑、他莫昔芬和氟維司群等。但是如果癌細胞發(fā)生耐藥或遠處轉(zhuǎn)移，迄今還沒有有效的治療方法。
近日，伊利諾伊大學香檳分校 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授領導的研究團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志上在線發(fā)表了一篇題為：A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice 的研究論文。
該研究報道了一種名為ErSO的新型藥物，可以殺死合并骨、腦、肝和肺部轉(zhuǎn)移的雌激素受體陽性乳腺癌小鼠模型中的95-100%的癌細胞，將迅速增大的腫瘤縮小到無法檢測的水平，誘發(fā)雌激素受體陽性乳腺癌消退且不復發(fā)。
首先，研究團隊在發(fā)現(xiàn)ErSO這種抗癌小分子后進行了體外試驗，發(fā)現(xiàn)ErSO在體外可以激活預期未折疊蛋白反應（anticipatory Unfolded Protein Response, a-UPR）從而快速并選擇性殺死ERα陽性的癌細胞。預期未折疊蛋白反應是指ErSO與雌激素受體結(jié)合后上調(diào)的一種細胞通路，該通路使癌細胞做好快速生長準備的同時受到免受應激的保護。
該研究的通訊作者伊利諾伊大學生化教授 David Shapiro 表示：“在許多乳腺癌細胞中，a-UPR已經(jīng)得到啟動，只是處在一種較低的水平。”如果過度激活該通路，則可將乳腺癌細胞切換到致死模式，選擇性地殺死雌激素受體陽性的乳腺癌細胞。
接著，研究人員分別在攜帶多種原位乳腺癌細胞系或患者來源異種移植（patient-derived xenograft , PDX）的乳腺癌小鼠模型體內(nèi)對ErSO的作用進行測試。
結(jié)果表明，在乳腺癌原位小鼠模型中，口服或腹腔內(nèi)注射ErSO治療14~21天，即可以使得ERα陽性腫瘤消退且不復發(fā)。
令人驚訝的是，在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，ErSO可以快速破壞大多數(shù)肺、骨和肝轉(zhuǎn)移灶，并使腦轉(zhuǎn)移灶急劇縮小。即使少數(shù)乳腺癌細胞確實存活并使腫瘤在幾個月內(nèi)重新生長，重新生長的腫瘤對ErSO的再治療仍然敏感。這對于乳腺癌的治療非常重要，因為擴散到身體其他部位的腫瘤是導致大多數(shù)乳腺癌死亡的原因。
此外，進一步研究表明，接觸這些藥物對小鼠的生殖發(fā)育沒有影響。即使ErSO的劑量高于治療效果所需，小鼠、大鼠和犬的耐受性仍然良好，且對雌激素受體正常表達的小鼠組織幾乎沒有影響。
Paul Hergenrother 表示：“由于a-UPR是依賴于雌激素受體的，因此ErSO的獨特優(yōu)勢在于，它對雌激素受體陽性的乳腺癌細胞有超強的殺傷力，但是它卻不會損傷雌激素受體陰性的細胞，也不會影響健康細胞——無論其是否存在雌激素受體。”
自從他莫昔芬出現(xiàn)，抑制雌激素受體的作用一直是乳腺癌內(nèi)分泌治療的標志，而該研究卻通過過度激活雌激素受體依賴的a-UPR通路介導抗癌作用，顯示了利用雌激素受體表達的其它治療方法的作用?？偠灾?/span>該研究發(fā)現(xiàn)ErSO小分子可通過過度激活腫瘤細胞保護通路來誘導乳腺腫瘤消退，這是一種全新的抗癌策略，可為已知靶點的癌癥治療提供新的研究視角。
據(jù)悉，Systems Oncology 公司和該論文的通訊作者 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授就 ErSO 開展了戰(zhàn)略合作。
拜耳于2020年9月15日以2500萬美元預付款從 Systems Oncology 公司獲得了ErSO的全球獨家許可，并有資格在實現(xiàn)某些開發(fā)和商業(yè)化里程碑后獲得拜耳的后續(xù)付款，總額為3.45億美元，以及未來全球凈銷售額的特許權(quán)使用費。
論文鏈接：
https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eabf1383.full